De relevantie van Meetbare Residuele Ziekte bij AML

Het klinisch nut van MRDEr is niets 'compleet' aan een complete remissie in AML! MRD-monitoring is sinds meer dan 40 jaar bekend maar toch is de klinische translatie nog steeds niet perfect: de verschillende meetmethoden zijn dat niet, om verscheidene redenen. Uiteraard is een MRD negatieve test geassocieerd aan lagere relaps en een betere overleving. Een NGS-gebaseerde illustratie: het persisteren van de NPM1 mutatie in bloedcellen aan een VAF van 0,001% of meer gaf een hoger RR (HR 4,9); ook het persisteren van de FLT3-ITD aan dit VAF % doet het RR stijgen (HR 4,2) en verhoogt het risico op overlijden (HR 2,6). Bij patiënten in CR van een NPM1mut en/of FLT3-ITD positieve AML vertoonden 1 op 6 detecteerbare varianten in hun bloed, voorafgaand aan de SCT en dit is verbonden aan een post-SCT hoger relaps risico: 68% vs. 21% zonder aantoonbare RD. MRD positiviteit wijst op refractaire ziekte, maar dit is geen lotsbeschikking meer: met gepaste interventie kan de uitkomst verbeteren! Het ELN heeft 'evidence-based' klinisch bruikbare richtlijnen opgesteld over MRD testen. NGS- AML MRD is actueel nog niet ELN-goedgekeurd als 'standalone' test.Hoe behulpzaam is MRD-monitoring nu echt? - Betere predictie van de uitkomst? De vroegere MRD-data, na chemotherapie, gaven een duidelijke maar eerder beperkte hogere voorspelbare waarde, ondanks de sterke associatie met de probabiliteit van de OS en RFS.- Methoden voor therapeutische besliskunde? Een risico-stratificatie gemoduleerde behandeling voor optimisatie van efficiëntie en voor lagere toxiciteit lijkt intuïtief een correct concept. In de praktijk zijn de meetmethoden nog niet perfect (fout + of -). De toxiciteit van opgevoerde behandelingen kan trouwens het curatief resultaat afzwakken en de-intensificatie kan moeilijker behandelbare relapsen geven. Hoewel er vele opportuniteiten bestaan voor MRD-gebaseerde behandeling zijn de meesten nog in klinisch onderzoek of gebaseerd op nog niet-gecontroleerde datasets.- De behandeling volgens MRD herval? Dit houdt potentiële gevaren in: niet ieder met een positieve test zal hervallen zonder verdere therapie (fout positieven); niet elk relaps wordt gedetecteerd op MRD niveau ('selection bias') en de tijd tussen MRD relaps en de morfologische hervaldetectie is variabel (overschatting van effect op overlevingsduur).- MRD als surrogaat eindpunt voor het testen en goedkeuren van nieuwe middelen? De FDA-aanbevelingen voor MRD als efficiënte respons-merker bij AML werden onlangs gepubliceerd. De surrogaatmerker moet correleren met een bruikbaar klinisch eindpunt (meten op individueel niveau) en het therapie-effect op die merker dient het volledige effect op de klinische eindpunten te capteren (meten op studieniveau). De kracht van deze evidentie van de MRD-merker heeft invloed op de FDA procedure voor goedkeuring: als de merker waarschijnlijk een klinisch nut voorspelt kan een versnelde goedkeuring volgen. Als de merker enkel gevalideerd kon worden volgt de traditionele procedure. NGS- gebaseerde MRD-meting bij AML- NGS-MRD om het therapie respons accurater te bepalen:Deze aanpak zal helpen om de klinische impact te bepalen zowel volgens weefselsoort (bloed, beenmerg) als op specifiek aanbevolen tijdstippen. De grens voor 'respons-MRD' is gedeeltelijk bekend: MRD is predictief op 0,01 of 0,1 (vgl. ELN-aanbeveling) of 1% (Post-alloSCT). In de Quantum-first studie bleek de FLT3-NGS-MRD significant, met een limiet op <10-4! Actueel ontbreken toch nog consensus grenswaarden voor de prognostische en predicatieve doeleinden.- NGS-MRD om dreigend relaps te identificeren:Volgens de ELN-richtlijn is een MRD-relaps ofwel een conversie naar positief bij een MRD-detectielimiet van 0,01% ofwel een 1-log toename bij een bestaand laag niveau. Geeft deze definitie genoeg klinisch relevante voorsprong in het tijdsinterval tot de hematologisch relaps? De kinetiek van herval na allo-SCT toont in elk geval een kort interval: mediaan drie maand! De dynamiek van klonaal herval suggereert eerder monitoring per maand. Uiteraard is deze kinetiek verschillend volgens functionele genklasse (epigenetisch, tumor suppressie, signaaltransductie). MRD van stabiele mutaties verloopt met langer interval en de DTA-mutaties verschillen hierbij niet van de non-DTA mutaties. Het tijdsvoordeel is uiteraard mede afhankelijk van de gevoeligheid van de meetmethode waardoor meer risicopatiënten gedetecteerd worden met imminent herval, zoals door NGS-MRD op verrijkte progenitor celpopulaties uit het beenmerg. - Standaardisatie van NGS-MRD:Bij vergelijking tussen lokale labs met een centrale analyse bleek de reproduceerbaarheid telkens hoog, wel met een verschil in variant-detectielimiet van 0,1 (lokale labs) tot 0,01% (centraal).- NGS-MRD bij R/R AML:Deze is apparent zeer predictief: vg. vergelijking tussen neg. en pos.: HR 0,07 voor OS probabiliteit in een studie met FLAG-Ida-Ven!En verder? Prospectieve data worden actueel verzameld in een aantal belangrijke MRD gedreven AML-studies: HOVON-SAKK-132, AML 1310 en de UK AML-18 (jongeren) en -19 (ouderen) protocollen...