1. BiSP bij non-Hodgkin Lymfoma - Guillaume Cartron (Montpellier)

De basiswetenschappelijke data over potentieel significante verschillen tussen de BiSP en hun alternatieven en een overzicht met preliminaire data over hun applicatie bij lymfomen worden hier even samengevat. Er zijn nog vrijwel geen echt vergelijkende klinische studies tussen de BiSP onderling en vele aspecten zoals QoL, 'burden of therapy', hospitalisatieduur, kosten,... moeten telkens nog in rekening gebracht worden!

Na de majeure doorbraak van de anti-CD20 moabs ging stilaan de aandacht uit naar de functionele rol van T-cellen tegen NHL, zoals na alloSCT met het GvLymfoma effect: T cellen zijn in staat (vooral laaggradige) lymfomen beter te controleren! Actueel vormen de diverse T-cel 'engagers' (CAR-T,BiTE, BiSP) duidelijk een nieuw paradigma, met een shift van Fc-gemedieerde moabs naar T-cel gemedieerde behandelingen. BiSP zijn hierbij de nieuwste klasse, gericht simultaan tegen de T-cel receptor (TCR) als een specifiek tumorantigen. Het landschap wordt snel breder, met naast enkel epitoopgericht anti-CD20/CD3 BiSP ook anti-CD20 dubbel epitoop/CD3 gericht BiSP (vb. mosunetuzumab, epcontamab, odronextamab, glofitamab...). De locatie van de preciese CD20 bezetting is tevens praktisch belangrijk: epco en odro laten associatie toe met RTX of obinutuzumab, de anderen kunnen interfereren met hun binding op CD20

Bij de agressieve lymfomen (aNHL) kunnen de resultaten uit studies met anti-CD20/CD3 BiSP bij reeds voorbehandelde patiënten uiteraard, even overlopen worden:

- In monotherapie: een aangetoonde efficaciteit met ORR tussen 40+ en 60+% en CR 25-30%, met redelijk aanvaardbare bijwerkingen (als ambulante zorg mogelijk, echter blijkbaar toch niet bij 10-15% pat.) en de majeure toxiciteiten met CRS of ICANS (zie nota) tonen een slechts lage incidentie. De mDOR in CR is >12m maar de PFS is korter dan 6m en zonder echt plateau. CRS wordt ingedeeld in graden (1-4) en graad>1 is als apparent als toxiciteitsgraadmeter best bruikbaar. Predictieve factoren voor CRS werden nog steeds niet gevonden. Mogelijke bijeffecten op de lange duur, vooral het risico op T-cel uitputting (in vitro aangetoond) vragen nog om voorzichtigheid.

- In de combinatietherapie van epco met R-CHOP wordt bij een hoogrisico populatie met aNHL een ORR van 100% bekomen en een CR tot 77%, echter ook nog met korte FU. Met glofit (meer CRS/ICANS!) en R-CHOP blijkt de ORR 93% en de CR 73%. Het CRS risico ligt blijkbaar lager als deze chemoimmuno eerst wordt toegediend?

Een bijkomende commentaar bij de efficaciteit: in tegenstelling tot CAR-T (met Axi-cel) in zwaar voorbehandelde pat. (minstens als vierdelijnsbehandeling) kon men na BiSP geen PFS plateau vaststellen.

Bijkomende commentaren bij de toxiciteit: premedicatie met corticosteroiden doet de incidentie en de graad van CRS dalen; de studies verschillen ook qua behandelingsduur (vb. epco en odro: tot progressie of te hoge toxiciteit; glofi: tot 12 cycli of te hoge toxiciteit) en zijn dus evenmin echt vergelijkbaar hierin.

Bij de indolente NHL (iNHL): eveneens bij voorbehandelde patiënten:

- In monotherapie: efficaciteit aangetoond in de diverse fase 1/2 studies, echter met lage patiëntenaantallen en in diverse doseringen: ORR range 70-90%, CR 75-48%. Mosun mono resulteert in een mPFS van 24m maar van de anderen is deze nog niet voldoende gekend.

- In de combinatietherapie van epco met RTX-lenalidomide werd de mDOR niet bereikt, maar met korte FU. Het aandeel van RTX kan ev. in vraag gesteld worden? CRS treedt op beinvloed door de doseringen, tot max. 32% (graad1) en 9% (graad 2) na de eerste volle dosis in cyclus1; nadien neemt de incidentie sterk af.

In vergelijking met CAR-T volgt de commentaar dat de CR ratio ongeveer gelijk ligt, met een hogere TTNT en langere DOR als potentiële winstpunten. Een kortere hospitalisatieduur is dat ook.

Als besluit over de BiSP moabs bij NHL: deze klasse T-cel engagers geven een kans op betere uitkomst bij R/R NHL patiënten, met minder bijwerkingen en een potentieel eenvoudiger applicatie dan met CAR-T. Er is nog veel nood aan verbetering binnen de studies (heterogene populaties en meetmethoden/criteria van respons, langere FU). Er is aandacht nodig voor de apparent kortere ziektecontrole in vergelijking met CAR-T therapieën en ook voor het gevaar op T-cel uitputting (ter discussie, te weinig data) met vrees voor infecties en secundaire maligniteiten. Anderzijds zijn er mooie perspectieven: associaties met chemo (aNHL) of vb. lenalidomide (iNHL) en de applicatie gevolgd door CAR-T bij hoogrisico en R/R NHL patiënten...

Nota: CRS: Cytokine Release Syndrome: A condition that may occur after treatment with some types of immunotherapy, such as monoclonal antibodies and CAR-T cells. Cytokine release syndrome is caused by a large, rapid release of cytokines into the blood from immune cells affected by the immunotherapy. Cytokines are immune substances that have many different actions in the body. Signs and symptoms of cytokine release syndrome include fever, nausea, headache, rash, rapid heartbeat, low blood pressure, and trouble breathing. Most patients have a mild reaction, but sometimes, the reaction may be severe or life threatening.

Nota: ICANS: Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome is a clinical and neuropsychiatric syndrome that can occur in the days to weeks following administration of certain types of immunotherapy, especially immune effector cell (IEC) and T cell engaging therapies. It has previously been referred to as cytokine release encephalopathy syndrome (CRES) and chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell-related encephalopathy or neurotoxicity.

2. Bispecifieke monoclonale antilichamen bij MM - Nathalie Meuleman (HUB)

BiSP moAbs gericht tegen myelomacellen vallen onder 2 categorieën: IgG-like BiSP (zoals de gehumaniseerde elratamab en teclistamab of niet gehumaniseerde, zoals cevostamab en talquetamab e.a.) en de non-IgG-like (AMG 420 en de variant AMG 701). Ze zijn allen sterk betrokken in klinisch-wetenschappelijk onderzoek. Deze BiSP veroorzaken een revolutie in de behandeling, zoals deze in vergelijking met BiTE en CAR-T, als T-cel engagers: door hun anti-myelomacel gerichte loslating van perforines en granzymes, hun T-cel-activatie en -proliferatie. De actuele specifieke antigenconstructen omvatten 3 groepen: BMCA-CD3 (talrijke molecules ter studie), FcRH5-CD3 (cevo) of GPRC5D (talque). Globaal resulteren ze allen, bij de meestal sterk voorbehandelde studiepat., in een ORR tussen 30 en 79% (maar nog geen beschikbare vergelijkende studies!).

Illustratief enkele studieresultaten in monotherapie:

Met BMCA-CD3:

- MajesTEC-1 (tecli) bij R/RMM: MRDneg bij 46% (1/10-5); mediane tijd tot 1e respons 1,2m, tot beste respons 3,8m en mPFS 18,3m (NEJM2022).

- MagnetisMMR (elra) bij R/RMM: CR 28% met sCR 13%; VGPR of beter 55%; mediane responstijd 1,2m; ORR 61% met FU 10,4m; MPFS en mOS niet bereikt na 20m. Toxiciteit: Hematotox/graad 3/4: neutropenie 48%, anemie 36%, thrombopenie 22%; CRS tot bij 58% maar graad 3/4 0%; ICANS tot bij 3,4%, maar 0% graad 3/4.

Met GPRC5D-CD3:

'G protein-coupled receptor, family C, group 5, member D' is een 'orphan' receptor met expressie op plasma cellen. Dit doelwit antigen komt naast expressie op maligne plasmacellen ook voor op gekeratiniseerde weefselcellen (met specifieke bijeffecten) en sterk op MM cellen, met slechte prognose als hoog toegenomen.

- Talque-studie (NEJM2022) in doseringsklassen en SC of IV (NEJM2022): SC doseren resulteert in VGPR of beter bij 53%, waaronder sCR 16%; IV doseringen leveren VGPR of beter bij 61% met sCR 17%.

- MonumenTAL-1 bij R/RMM: SC toegediend in hogere dosis: VGPR of beter bij 57% met sCR 20% en een mPFS van 11,2m; mDOR 13m. Toxiciteit: Vooral infecties, tot 60%, graad 3/4 tot 16% met opportunistische infecties bij 3% of meer; klachten door afwijkingen van nagels,droge mond, vermagering,dysfagie, minder eetlust: minder bij IV dosering. Bij pat. die vooraf een andere T-cel redirectie behandeling ondergingen (selectie!) werd een ORR bekomen, met VGPR of beter bij 53% en sCR 17%!

Met FcRH5-CD3:

Het Fc Receptor-Homoloog 5 antigen komt tot hoge expressie op myelomacellen.

- Cevo-studie (fase 1) bij R/RMM: toegediend in cycli van 21 dagen en met een oplopende dosis: tot VGPR of betr bij 60%, met sCR bij 6,7%.

Samenvattend leveren deze en de andere (niet-vergelijkende) studies als belangrijkste resultaten een ORR/CR van 57%/39%, met een mDOR van 9,3 tot 11,5m maar ook tonen ze complicaties met majeure infecties bij 17 tot 76%, CRS (alle graden) 38 tot 79% en ICANS (alle graden) 2 tot 4%.

De nabije toekomst zal zich ook richten op aan andere doelwitantigenen, op MM-cellen, maar ook op de immuuneffectorcellen naast T-cellen: NK's, Mono's?

Voorbeelden met combinatiebehandelingen : uiteraard ook bij R/RMM: uit de lopende lijst:

- MajesTEC-2 (tecli-DRD) (ASH2022): ORR 94%, met VGPR of beter bij 90% met sCR 25% en een mediane tijd tot eerste repons van 1m en tot CR van 3m. Toxiciteit: Neutropenie graad 3/4 78%, infecties graad 3/4 37% met pneumonieën graad 3/4 15%, maar geen CRS graad 3/4!

- TRIMM-2 (tecli-Dara) (fase 1b)(EHE2022): ORR 74 tot 100%. Toxiciteit lijkt 'aanvaardbaar'.

Conclusie: Deze BiSP ('off the shelf' medicatie!) leveren duidelijk onverwacht goede resultaten op bij zwaar voorbehandelde MM-patiënten, met een diep en langdurig respons in onderhoudstherapie maar bezorgen ook bekommernis omwille van de hoge incidentie van infecties, echter zonder risico op ernstige CRS of ICANS. Ze laten toe om nog meer patiënten te helpen, voor een nog hogere OS en PFS maar met o.a. meer kosten...

1. BiSP bij non-Hodgkin Lymfoma - Guillaume Cartron (Montpellier)De basiswetenschappelijke data over potentieel significante verschillen tussen de BiSP en hun alternatieven en een overzicht met preliminaire data over hun applicatie bij lymfomen worden hier even samengevat. Er zijn nog vrijwel geen echt vergelijkende klinische studies tussen de BiSP onderling en vele aspecten zoals QoL, 'burden of therapy', hospitalisatieduur, kosten,... moeten telkens nog in rekening gebracht worden! Na de majeure doorbraak van de anti-CD20 moabs ging stilaan de aandacht uit naar de functionele rol van T-cellen tegen NHL, zoals na alloSCT met het GvLymfoma effect: T cellen zijn in staat (vooral laaggradige) lymfomen beter te controleren! Actueel vormen de diverse T-cel 'engagers' (CAR-T,BiTE, BiSP) duidelijk een nieuw paradigma, met een shift van Fc-gemedieerde moabs naar T-cel gemedieerde behandelingen. BiSP zijn hierbij de nieuwste klasse, gericht simultaan tegen de T-cel receptor (TCR) als een specifiek tumorantigen. Het landschap wordt snel breder, met naast enkel epitoopgericht anti-CD20/CD3 BiSP ook anti-CD20 dubbel epitoop/CD3 gericht BiSP (vb. mosunetuzumab, epcontamab, odronextamab, glofitamab...). De locatie van de preciese CD20 bezetting is tevens praktisch belangrijk: epco en odro laten associatie toe met RTX of obinutuzumab, de anderen kunnen interfereren met hun binding op CD20Bij de agressieve lymfomen (aNHL) kunnen de resultaten uit studies met anti-CD20/CD3 BiSP bij reeds voorbehandelde patiënten uiteraard, even overlopen worden:- In monotherapie: een aangetoonde efficaciteit met ORR tussen 40+ en 60+% en CR 25-30%, met redelijk aanvaardbare bijwerkingen (als ambulante zorg mogelijk, echter blijkbaar toch niet bij 10-15% pat.) en de majeure toxiciteiten met CRS of ICANS (zie nota) tonen een slechts lage incidentie. De mDOR in CR is >12m maar de PFS is korter dan 6m en zonder echt plateau. CRS wordt ingedeeld in graden (1-4) en graad>1 is als apparent als toxiciteitsgraadmeter best bruikbaar. Predictieve factoren voor CRS werden nog steeds niet gevonden. Mogelijke bijeffecten op de lange duur, vooral het risico op T-cel uitputting (in vitro aangetoond) vragen nog om voorzichtigheid.- In de combinatietherapie van epco met R-CHOP wordt bij een hoogrisico populatie met aNHL een ORR van 100% bekomen en een CR tot 77%, echter ook nog met korte FU. Met glofit (meer CRS/ICANS!) en R-CHOP blijkt de ORR 93% en de CR 73%. Het CRS risico ligt blijkbaar lager als deze chemoimmuno eerst wordt toegediend?Een bijkomende commentaar bij de efficaciteit: in tegenstelling tot CAR-T (met Axi-cel) in zwaar voorbehandelde pat. (minstens als vierdelijnsbehandeling) kon men na BiSP geen PFS plateau vaststellen.Bijkomende commentaren bij de toxiciteit: premedicatie met corticosteroiden doet de incidentie en de graad van CRS dalen; de studies verschillen ook qua behandelingsduur (vb. epco en odro: tot progressie of te hoge toxiciteit; glofi: tot 12 cycli of te hoge toxiciteit) en zijn dus evenmin echt vergelijkbaar hierin. Bij de indolente NHL (iNHL): eveneens bij voorbehandelde patiënten:- In monotherapie: efficaciteit aangetoond in de diverse fase 1/2 studies, echter met lage patiëntenaantallen en in diverse doseringen: ORR range 70-90%, CR 75-48%. Mosun mono resulteert in een mPFS van 24m maar van de anderen is deze nog niet voldoende gekend.- In de combinatietherapie van epco met RTX-lenalidomide werd de mDOR niet bereikt, maar met korte FU. Het aandeel van RTX kan ev. in vraag gesteld worden? CRS treedt op beinvloed door de doseringen, tot max. 32% (graad1) en 9% (graad 2) na de eerste volle dosis in cyclus1; nadien neemt de incidentie sterk af.In vergelijking met CAR-T volgt de commentaar dat de CR ratio ongeveer gelijk ligt, met een hogere TTNT en langere DOR als potentiële winstpunten. Een kortere hospitalisatieduur is dat ook.Als besluit over de BiSP moabs bij NHL: deze klasse T-cel engagers geven een kans op betere uitkomst bij R/R NHL patiënten, met minder bijwerkingen en een potentieel eenvoudiger applicatie dan met CAR-T. Er is nog veel nood aan verbetering binnen de studies (heterogene populaties en meetmethoden/criteria van respons, langere FU). Er is aandacht nodig voor de apparent kortere ziektecontrole in vergelijking met CAR-T therapieën en ook voor het gevaar op T-cel uitputting (ter discussie, te weinig data) met vrees voor infecties en secundaire maligniteiten. Anderzijds zijn er mooie perspectieven: associaties met chemo (aNHL) of vb. lenalidomide (iNHL) en de applicatie gevolgd door CAR-T bij hoogrisico en R/R NHL patiënten...Nota: CRS: Cytokine Release Syndrome: A condition that may occur after treatment with some types of immunotherapy, such as monoclonal antibodies and CAR-T cells. Cytokine release syndrome is caused by a large, rapid release of cytokines into the blood from immune cells affected by the immunotherapy. Cytokines are immune substances that have many different actions in the body. Signs and symptoms of cytokine release syndrome include fever, nausea, headache, rash, rapid heartbeat, low blood pressure, and trouble breathing. Most patients have a mild reaction, but sometimes, the reaction may be severe or life threatening.Nota: ICANS: Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome is a clinical and neuropsychiatric syndrome that can occur in the days to weeks following administration of certain types of immunotherapy, especially immune effector cell (IEC) and T cell engaging therapies. It has previously been referred to as cytokine release encephalopathy syndrome (CRES) and chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell-related encephalopathy or neurotoxicity. 2. Bispecifieke monoclonale antilichamen bij MM - Nathalie Meuleman (HUB)BiSP moAbs gericht tegen myelomacellen vallen onder 2 categorieën: IgG-like BiSP (zoals de gehumaniseerde elratamab en teclistamab of niet gehumaniseerde, zoals cevostamab en talquetamab e.a.) en de non-IgG-like (AMG 420 en de variant AMG 701). Ze zijn allen sterk betrokken in klinisch-wetenschappelijk onderzoek. Deze BiSP veroorzaken een revolutie in de behandeling, zoals deze in vergelijking met BiTE en CAR-T, als T-cel engagers: door hun anti-myelomacel gerichte loslating van perforines en granzymes, hun T-cel-activatie en -proliferatie. De actuele specifieke antigenconstructen omvatten 3 groepen: BMCA-CD3 (talrijke molecules ter studie), FcRH5-CD3 (cevo) of GPRC5D (talque). Globaal resulteren ze allen, bij de meestal sterk voorbehandelde studiepat., in een ORR tussen 30 en 79% (maar nog geen beschikbare vergelijkende studies!).Illustratief enkele studieresultaten in monotherapie:Met BMCA-CD3:- MajesTEC-1 (tecli) bij R/RMM: MRDneg bij 46% (1/10-5); mediane tijd tot 1e respons 1,2m, tot beste respons 3,8m en mPFS 18,3m (NEJM2022).- MagnetisMMR (elra) bij R/RMM: CR 28% met sCR 13%; VGPR of beter 55%; mediane responstijd 1,2m; ORR 61% met FU 10,4m; MPFS en mOS niet bereikt na 20m. Toxiciteit: Hematotox/graad 3/4: neutropenie 48%, anemie 36%, thrombopenie 22%; CRS tot bij 58% maar graad 3/4 0%; ICANS tot bij 3,4%, maar 0% graad 3/4.Met GPRC5D-CD3:'G protein-coupled receptor, family C, group 5, member D' is een 'orphan' receptor met expressie op plasma cellen. Dit doelwit antigen komt naast expressie op maligne plasmacellen ook voor op gekeratiniseerde weefselcellen (met specifieke bijeffecten) en sterk op MM cellen, met slechte prognose als hoog toegenomen.- Talque-studie (NEJM2022) in doseringsklassen en SC of IV (NEJM2022): SC doseren resulteert in VGPR of beter bij 53%, waaronder sCR 16%; IV doseringen leveren VGPR of beter bij 61% met sCR 17%.- MonumenTAL-1 bij R/RMM: SC toegediend in hogere dosis: VGPR of beter bij 57% met sCR 20% en een mPFS van 11,2m; mDOR 13m. Toxiciteit: Vooral infecties, tot 60%, graad 3/4 tot 16% met opportunistische infecties bij 3% of meer; klachten door afwijkingen van nagels,droge mond, vermagering,dysfagie, minder eetlust: minder bij IV dosering. Bij pat. die vooraf een andere T-cel redirectie behandeling ondergingen (selectie!) werd een ORR bekomen, met VGPR of beter bij 53% en sCR 17%!Met FcRH5-CD3:Het Fc Receptor-Homoloog 5 antigen komt tot hoge expressie op myelomacellen.- Cevo-studie (fase 1) bij R/RMM: toegediend in cycli van 21 dagen en met een oplopende dosis: tot VGPR of betr bij 60%, met sCR bij 6,7%.Samenvattend leveren deze en de andere (niet-vergelijkende) studies als belangrijkste resultaten een ORR/CR van 57%/39%, met een mDOR van 9,3 tot 11,5m maar ook tonen ze complicaties met majeure infecties bij 17 tot 76%, CRS (alle graden) 38 tot 79% en ICANS (alle graden) 2 tot 4%.De nabije toekomst zal zich ook richten op aan andere doelwitantigenen, op MM-cellen, maar ook op de immuuneffectorcellen naast T-cellen: NK's, Mono's?Voorbeelden met combinatiebehandelingen : uiteraard ook bij R/RMM: uit de lopende lijst:- MajesTEC-2 (tecli-DRD) (ASH2022): ORR 94%, met VGPR of beter bij 90% met sCR 25% en een mediane tijd tot eerste repons van 1m en tot CR van 3m. Toxiciteit: Neutropenie graad 3/4 78%, infecties graad 3/4 37% met pneumonieën graad 3/4 15%, maar geen CRS graad 3/4!- TRIMM-2 (tecli-Dara) (fase 1b)(EHE2022): ORR 74 tot 100%. Toxiciteit lijkt 'aanvaardbaar'.Conclusie: Deze BiSP ('off the shelf' medicatie!) leveren duidelijk onverwacht goede resultaten op bij zwaar voorbehandelde MM-patiënten, met een diep en langdurig respons in onderhoudstherapie maar bezorgen ook bekommernis omwille van de hoge incidentie van infecties, echter zonder risico op ernstige CRS of ICANS. Ze laten toe om nog meer patiënten te helpen, voor een nog hogere OS en PFS maar met o.a. meer kosten...