Belangrijke doorbraak bij de preventie van recidief en metastasen van borstkanker?

De exponentiële groei van een tumor is het resultaat van drie belangrijke successieve aanpassingen van de kankercellen. Eerst een 'metabole switch', de overschakeling op glycolyse. "Tijdens die fase passen tumorcellen in zones die weinig zuurstof krijgen, hun energieproductie aan om te overleven", vat professor Pierre Sonveaux, directeur onderzoek FNRS aan het Institut de recherche expérimentale et clinique (IREC) van de UCLouvain, samen. In een tweede fase vindt een angiogene switch plaats, waarbij de kwaadaardige cellen moleculaire signalen uitzenden zoals VEGF om de vorming van nieuwe bloedvaten te stimuleren, die zuurstof en voedingsstoffen zullen aanbrengen. De derde fase tot slot is de metastatische switch. "Om alle stappen van de metastaseringscascade met succes te doorlopen, moeten de tumorcellen essentiële kenmerken verwerven: ze moeten kunnen bewegen, ze moeten in de weefsels kunnen dringen, ze moeten overleven in het bloed, ze moeten het karakter aannemen van stamcellen,...", preciseert Pierre Sonveaux.In een studie, die in 2014 is gepubliceerd in Cell Reports(1), heeft zijn groep de hypothese geformuleerd dat de vorming van metastasen een 'laat' verschijnsel is, dat moet worden beïnvloed door de vroegste fase in de evolutie van een tumor, de glycolytische switch. In een eerste fase hebben de vorsers cellen van humane baarmoederhalskanker, die in principe weinig invasief zijn, in vitro superinvasief gemaakt. In vivo hebben ze cellen van een melanoom van een muis, die zeer weinig metastaseren, B16-F10 genoemd, supermetastaserend gemaakt. Vervolgens zijn ze erin geslaagd aan te tonen dat zowel de superinvasieve cellen van het eerste model als de supermetastaserende cellen van het tweede, metastaserende progenitorcellen genoemd, abnormale mitochondria bevatten met een aberrante structuur en een onverwacht hogere activiteit.Dat resulteert in stoornissen van de ademhalingsketen, een complex geheel van eiwitten in de membraan van de mitochondria, of 'elektronentransportketen'. Enigszins karikaturaal zou je kunnen stellen dat de Krebscyclus 'elektronendonoren' fabriceert voor de ademhalingsketen. Zo ontstaat een elektronenstroom. Op het einde van het proces worden die elektronen gevangen door zuurstof. Die elektronenstroom is noodzakelijk voor de energieproductie, maar als er te veel elektronen worden gegenereerd, vormen die vrije radicalen of superoxideanionen. "Superoxideanionen komen in zeer kleine hoeveelheid voor in normale cellen, maar in grote hoeveelheden in superinvasieve en supermetastaserende cellen in vergelijking met weinig invasieve of weinig metastaserende tumorcellen", zegt Pierre Sonveaux.Inactivering van superoxideDaarna hebben de vorsers van de UCLouvain aangetoond dat een te hoge, maar nog niet heel hoge hoeveelheid superoxideanionen ertoe leidt dat de kankercellen duidelijk vlotter gaan metastaseren. Het superoxide is als het ware een boodschapper, die de mitochondria naar het cytoskelet sturen om de cel ertoe aan te zetten te migreren naar een minder vijandige omgeving.Pierre Sonveaux en zijn groep zijn dan gaan zoeken hoe ze het superoxideanion zouden kunnen inactiveren in de hoop zo de vorming van metastasen tegen te gaan. Ze hebben eerst dagelijks MitoTEMPO aan muizen toegediend in een dosering van 0,7 mg/kg/d. MitoTEMPO is een experimenteel analoog van MitoQ, dat wordt geproduceerd door de Nieuw-Zeelandse firma Antipodean Pharmaceuticals. En met resultaat. In de borstklier van muizen werden humane borstkankercellen, die spontaan metastaseren, geïnjecteerd. Er ontstond dan een borstkanker. Een groep knaagdieren heeft dan MitoTEMPO gekregen en de andere een placebo. De eerste groep heeft geen longmetastasen ontwikkeld, de tweede groep heeft er veel ontwikkeld."Het was dus duidelijk dat stoffen die het superoxide inactiveren, de vorming van metastasen verhinderen, althans bij proefdieren", zegt professor Sonveaux. Een interessante bevinding, ook al omdat MitoQ al met succes bij de mens is uitgetest in fase 1-studies en momenteel wordt uitgetest in fase 2-studies bij patiënten met een ziekte van Parkinson, een ziekte van Alzheimer of hepatitis C. In therapeutische dosering is het geneesmiddel weinig toxisch en veroorzaakt het zelden bijwerkingen, vooral nausea en braken, die gemakkelijk kunnen worden opgevangen met anti-emetica.In maart 2022 heeft de groep een studie gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Cancers(2)(3), waarin ze aantonen dat MitoQ in omstandigheden die gelijken op die in de klinische praktijk, metastasering van een drievoudig negatieve borstkanker verhindert in twee groepen muizen, namelijk immunogedeprimeerde muizen waarbij humane tumorcellen werden geïnjecteerd, en genetisch gewijzigde muizen, die na enkele levensweken spontaan kanker ontwikkelden.Tot grote verrassing van de vorsers voorkwam MitoQ ook een recidief van borstkanker na chirurgie. De muizen met zo'n kanker werden eerst geopereerd en kregen daarna een cocktail van de cytostatica die klassiek als adjuvante behandeling worden voorgeschreven bij de mens. Een eerste groep knaagdieren kreeg tevens MitoQ, de tweede niet. Bij de meeste muizen die geen MitoQ kregen, is de kanker snel gerecidiveerd en gemetastaseerd. In de groep die tevens MitoQ kreeg, konden longmetastasen in 80% van de gevallen en een plaatselijk recidief van de kanker in 75% van de gevallen worden voorkomen.Op grond van die gegevens zijn de wetenschappers van de UCLouvain nu een fase 2-studie aan het opstarten bij een twintigtal patiënten met een drievoudig negatieve borstkanker.De meest verderfelijke cellenDe vorsers hebben borstkanker gekozen voor hun onderzoek en wel om meerdere redenen. Borstkanker kan over het algemeen snel worden gediagnosticeerd met screeningtests en een mammografie en is een zeer frequente kanker. Drievoudig negatieve borstkanker, goed voor 10-15% van de gevallen van borstkanker, recidiveert en metastaseert vaak. Daarom hebben de vorsers die kanker geselecteerd. Jaarlijks wordt wereldwijd bij 225.000 vrouwen een diagnose van drievoudig negatieve borstkanker gesteld (bij 1.000 vrouwen in België). De helft van die vrouwen zal allicht een plaatselijk recidief en/of metastasen ontwikkelen, ongeacht de toegediende behandeling. Slechts 10% van de vrouwen zal genezen. De hoop is nu dat MitoQ soelaas zal bieden.Ter herinnering, metastaserende progenitorcellen hebben abnormale mitochondria, die te veel superoxideanionen produceren. Ze vormen een subgroep van kankerstamcellen, die professor Sonveaux beschrijft als 'gevorderde versies' van dat type cellen. Ze moeten immers bepaalde eigenschappen verwerven om te kunnen uitzwerven en koloniseren. Slechts 0,01% van de cellen zal daarin slagen. Een andere subgroep van kankerstamcellen, die nog niet goed bekend is, is verantwoordelijk voor recidieven. Ook die cellen produceren te veel superoxideanionen.Die twee subgroepen van kankerstamcellen zijn de meest verderfelijke cellen van een tumor. Ze bevinden er zich in een latente toestand, klaar om wakker te schieten. "Volgens moleculaire tests die wij hebben uitgevoerd, vermindert MitoQ de markers van stamcellen", aldus Pierre Sonveaux. "MitoQ hoopt zich op in de mitochondria van die stamcellen zodat ze niet uit hun lethargie kunnen ontwaken."Maar waarom heeft MitoQ bijzondere affiniteit voor kankerstamcellen? Dat komt doordat hun mitochondria sterk negatief geladen zijn, terwijl MitoQ positief geladen is. De mitochondria trekken dus MitoQ aan, dat er zich in zal ophopen.De vorser vertelt verder dat de dosering van MitoQ die vereist is bij de behandeling van kanker, lager is dan de dosering die nausea en braken veroorzaakt. Dat is niet zo in klinische studies bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson of hepatitis C. Bij die aandoeningen wordt zo'n grote hoeveelheid superoxideanionen geproduceerd dat de cellen worden gedood. MitoQ moet dan in hoge dosering worden toegediend om het afsterven van de cellen te verhinderen. Bij kanker worden te veel vrij radicalen geproduceerd, maar toch niet zoveel. "We hebben bij muizen een combinatie getest van MitoQ met alle chemotherapieën die in het ziekenhuis bij patiënten met borstkanker worden gebruikt", vervolgt Pierre Sonveaux. "We hebben geen medicamenteuze interacties gezien."De groep van de UCLouvain heeft een patent aangevraagd voor een genetische signatuur van respons op behandeling met MitoQ. Die signatuur is gebaseerd op de expressie van 13 genen. Die expressie verandert vanaf de eerste weken afhankelijk van de werkzaamheid van de behandeling. Die signatuur zal worden gebruikt in fase 2-studies bij patiënten met een drievoudig negatieve borstkanker om kostbare tijd te winnen. "Dan hoeven we geen maanden of jaren te wachten om te weten of een patiënte al dan niet op de behandeling reageert", legt onze gesprekspartner uit. Tropisme voor een doelorgaanHet onderzoek beperkt zich niet tot borstkanker. Momenteel wordt onderzocht of MitoQ een recidief en metastasering van humane pancreaskanker bij muizen kan tegengaan. "We zijn de laatste hand aan het leggen aan de resultaten. We hopen ze nog dit jaar te kunnen publiceren." Daarna zullen we MitoQ uittesten bij prostaatkanker met de financiële hulp van het FNRS en Télévie.De vorsers van de UCLouvain onderzoeken ook het tropisme van metastaserende progenitorcellen voor een gegeven doelorgaan naargelang van de primaire tumor waaruit ze zijn ontstaan. Waarom bijvoorbeeld metastaseert borstkanker vooral naar de longen, de hersenen en het bot? Pierre Sonveaux en zijn groep hebben in een model van humane borstkanker bij muizen ontdekt dat één enkel eiwit in de mitochondria van metastaserende progenitorcellen verantwoordelijk is voor uitzaaiing van de cellen naar de hersenen. "We hebben aangetoond dat de metastaserende cellen niet meer naar de hersenen trekken als dat eiwit wordt uitgeschakeld", rapporteert professor Sonveaux. "Bij overexpressie van dat eiwit daarentegen trekken ze alleen nog maar naar de hersenen."De vorsers vermoeden dat er verschillende vergelijkbare eiwitten zijn, waarbij elk eiwit een tropisme voor een gegeven eindorgaan zou bewerkstelligen. Zouden meerdere kankers één of meer van die eiwitten gemeen hebben? Dat weten we niet. Uitgaande van de theorie van het zaad en de grond, die de Britse chirurg Stephen Paget in 1889 in the Lancet heeft gepubliceerd, veronderstellen de vorsers dat de bovenvermelde eiwitten, die in de mitochondria van metastaserende progenitorcellen zitten, zouden fungeren als sensoren, die een geschikte omgeving zouden detecteren, waar de circulerende tumorcellen dan naartoe zouden kunnen trekken om hun noden te dekken.1. Paolo E. Porporato et al., A mitochondrial switch promotes tumor metastasis, Cell Reports 8, 754-766, 7 augustus 2014.2. Tania Capeloa et al., MitoQ inhibits human breast cancer cell migration, invasion and clonogenicity, Cancers 14, 1516, 16 maart 2022.3. Tania Capeloa et al., MitoQ prevents human breast cancer recurrence and lung metastasis in mice, Cancers 14, 1488, 15 maart 2022.