Verband tussen PARK7 en ziekte van Parkinson blootgelegd?

Het gebeurt niet vaak dat men een zo fundamentele ontdekking kan doen in een domain waar zo veel onderzoek plaatsvindt, zegt prof. Guido Bommer (Institut de Duve, UCLouvain). Samen met zijn team heeft hij gegevens verzameld over de rol van het enzym PARK7 bij de preventie van celschade die wordt veroorzaakt bij de glycolyse. PARK7 is inactief bij sommige patiënten met de ziekte van Parkinson. De onderzoekers denken dat hun ontdekking een tipje van de sluier oplicht rond de pathogenese van deze ziekte. Hun resultaten zijn gepubliceerd in PNAS. Hoe en waarom ontstaat de ziekte van Parkinson? "Er is nog veel dat we niet weten. In ieder geval is een centrale rol weggelegd voor de degeneratie van de dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Daarnaast lijken onoplosbare aggregaten van het eiwit ?-synucleïne (Lewy bodies) de ziekte te verergeren", stellen de auteurs van het artikel. Eén aspect houdt in het bijzonder hun aandacht vast: "Meestal ontstaat de ziekte van Parkinson op hogere leeftijd, wat een belangrijke risicofactor is bij neurodegeneratieve ziekten in het algemeen. Cellen worden constant blootgesteld aan reactieve componenten, waardoor schade optreedt die mogelijk bijdraagt tot veroudering en ouderdomsziekten." "Erfelijke vormen van de ziekte van Parkinson tonen aan dat moeilijkheden bij het verwijderen van beschadigde mitochondriën een belangrijke rol spelen bij het optreden van de ziekte van Parkinson. De aangetaste neuronen zijn bijzonder gevoelig voor oxidatieve stress en toxische bestanddelen. Reactieve zuurstofradicalen vormen een belangrijke oorzaak van celschade", aldus de onderzoekers. Bommer et al. interesseerden zich voor PARK7, omdat mutaties van dit enzym autosomaal recessieve ziekte van Parkinson veroorzaken. Dat is een ziekte die vroeg in het leven optreedt, traag evolueert en gepaard gaat met de vorming van Lewy bodies. Opmerkelijk is dat PARK7 eveneens tussenkomt bij kanker en bij een breed spectrum van celfuncties, zoals bescherming tegen reactieve zuurstofverbindingen, het behoud van de mitochondriën en de activiteit van chaperone-eiwitten. De resultaten van Bommer et al. betreffen 1,3-biofosfoglyceraat (1,3-BPG), een bijzonder reactieve metaboliet van de glycolyse, die eiwitten beschadigt. Een primeur, want 1,3-BPG was tot nog toe nooit in de literatuur beschreven. De onderzoekers toonden aan dat PARK7 1,3-BPG afbreekt. Daarnaast bewezen ze dat het beschermende enzym PARK7 in al onze cellen en die van bijna alle levens wezens aanwezig is. Door een combinatie van biochemische, genetische en analytische methoden brachten ze aan het licht dat het preventieve effect niet alleen optreedt in menselijke cellijnen, maar ook in de hersenen van de muis en bij bananenvliegjes. "De inactivering van PARK7 bij diermodellen en menselijke cellen geeft aanleiding tot accumulatie van een brede waaier aan beschadigde metabolieten en eiwitten. Ons werk wijst uit dat PARK7 een vrijwel alomtegenwoordig instrument is om schade te voorkomen in cellen die koolhydraten metaboliseren." De auteurs menen dat deze nieuwe gegeven een moleculaire verklaring bieden voor de manier waarop een gebrek aan PARK7 de ziekte van Parkinson uitlokken. Bovendien denken ze dat hun resultaten mogelijk ook van toepassing zijn op patiënten die geen genetisch bepaald tekort aan PARK7 hebben. Het enzym wordt namelijk gemakkelijk geïnactiveerd door oxidatieve stress die via verschillende wegen kan ontstaan. Volgens het team van prof. Bommer zou PARK7 intermitterend kunnen worden geïnactiveerd bij patiënten zonder genmutatie, waardoor ook bij hen een accumulatie van afwijkende eiwitten optreedt. De reden waarom de ziekte van Parkinson meestal niet op jonge leeftijd optreedt, is vermoedelijk dat de afwijkende eiwitten gedurende een tijd worden afgebroken en verwijderd. De auteurs hopen dat hun werk en dat van anderen kan leiden tot een verfijnder begrip van de pathogenese bij de ziekte van Parkinson. Daardoor kunnen nieuwe behandelingen worden ontworpen, die zich toespitsen op de ontstaansmechanismen veeleer dan op de symptomen. "Onze resultaten suggereren dat dieetmaatregelen of medicatie die de intracellulaire concentratie van 1,3-BPG beperken in overweging moeten worden genomen bij de behandeling of preventie van niet-erfelijke ziekte van Parkinson", stellen de auteurs. Ze voegen er nog aan toe dat hun werk het uitgangspunt kan zijn van een zoektocht naar andere enzymen die reactieve componenten met een korte halfwaardetijd inactiveren. Dat zou een verklaring - en mogelijke behandelingswijzen - kunnen bieden voor een spectrum aan degeneratieve ziekten.